2-氨基噻唑的合成工艺

前言

在许多天然化合物中都含有噻唑环，而其中一种较简单易得的2-氨基噻唑，是一个很有用的医药、染料、化工原料。噻唑环是一类重要的结构单元，含有噻唑环结构的氨基噻唑化合物在抗菌、消炎、抗过敏、降血压，治疗精神分裂症等方面应用广泛，近年来在某些多巴胺受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂等药物分子中也含有氨基噻唑环。由于氨基噻唑衍生物具有一定的生物活性，一直受到药物化学家的关注。

2-氨基噻唑的合成

1、乙烯基乙酸酯和硫脲为原料合成

以乙烯基乙酸酯和硫脲为原料，合成2-氨基噻唑的反应式如下：

其操作步骤是：在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的三口瓶中，加入硫脲和乙烯基乙酸酯(等当量)， 再搅拌加入10% HCl，使Cl-在30℃下达到饱和。控制温度70-80℃，搅拌2h；然后用40% Na0H中和，直到pH=9，可得到95% 2-氨基噻唑。产品可用乙醇重结晶提纯。

反应在酸性介质中进行，也可用SO2Cl2作溶剂。例如，在1当量的硫脉和1当量的AcOCH=CH:溶液中，加入SO2Cl2，控制温度在80℃左右，可得到88%的2-氨基噻唑。

2、二卤代乙基醚和硫脲为原料合成

以二卤代乙基醚和硫脲反应，制2-氨基噻唑的反应如下：

其操作步骤是：在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的三口瓶中，加入37.5mL水和11.49g硫脲，搅拌升温至溶解(45-50℃)，加入20.5 CH2ClCHClOMe，回流3.5h。反应完毕后，在6h内搅拌滴入12 mL40% NaOH(控制温度30℃-45℃)。使pH为8。然后用Et2O萃取，蒸馏可得到8.2g 2-氨基噻唑，bp：115-118℃，mp：90℃。

3、以氯代乙醛和硫脲为原料合成

以氯乙醛和硫脲为原料，制备2一氨基噻唑的反应如下：

在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的300mL三口瓶中，加入55 g 40%的一氯乙醛水溶液和100g含20.6g硫脉的水溶液。加热至60℃。回流5h。反应完毕后，lh内用滴液漏斗滴加100g 20% Na0H(控制温度在30℃)。然后用200mL乙醚分5次萃取，萃取液用MgSO4干燥。然后蒸去乙醚，即得2-氨基噻唑结晶。结晶用己烷洗涤，干燥可得产品15.8g，其纯度为96.5%，产率55.6%。在低于40℃下放置30天后，用气相色谱检验纯度为93.2%。

在操作中。可用NaHCO3、NaHSO3、KOH、NH4OH等代替NaOH中和。如用NaHCO3时，则上述操作为：加25g NaHC03于反应液中。60℃下反应3h，过滤除去NaHCO3和生成的NaCl，减压蒸馏除去水和溶剂，所得结晶用少量水洗涤，然后反复用己烷洗、干燥，可得14.7g产物，纯度为95.8%，产率为51.9%。

也可用乙醇和氯气代替一氯乙醛。如乙醇加人氯化罐中，温度控制在15-25C。通入氯气，反应液比重达到1.05-1.06(25℃)停通氯气。加入水和硫脉，升温到75-80℃，回流反应2h。回收乙醇至干，残留物为2-氨基噻唑。每吨产品消耗硫脉(96%)800kg，一氯乙醛(15%)800kg。这也可用HAc、MeOH和CI2HAC用量为MeOH的1.05-2.5倍。

4、以三聚卤乙醛和硫脲为原料合成

此法的化学反应式为：

在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的三口瓶(500mL)中，加250g三聚氯乙醛，并加入对甲苯磺酸，在130℃下蒸馏，可得23.85 g氯乙醛，用气相色谱进行纯度分析，可知纯度达99.9%。

在300mL三口瓶中，加入22.0 g上面制得的氯乙醛，搅拌加入20.6 g硫脲和200 mL 2-丙醇(水含量<0.3%)，作为溶剂。在60℃下搅拌2h，反应完毕后，用25g NaHCO3中和(控制温度在60℃左右，约需3h)。中和完毕后，过滤除去多余的NaHCO3和生成的NaCl，减压蒸馏，粗结晶先用少量水洗，再用己烷洗涤数次，干燥，得26.2 g 2-氨基噻唑，纯度为99.9%，产率96.3%。在低于40℃下放置30天后。气相色谱检验纯度仍为99.9%。

5、卤代酮和硫脲为原料合成

取卤代酮(1mmol)、硫脲或取代硫脲(1mmol)于5ml干燥圆底烧瓶中，安装回流冷凝管，置于100℃油浴中加热搅拌反应，TLC跟踪反应至原料消失，将混合物冷却至室温，用少量乙醇转入10ml冷水中，用少量的NH4HCO3水溶液中和，析出固体，过滤，用体积分数为40%的乙醇水溶液洗涤，干燥，粗产物用体积分数为70%的乙醇溶液进行重结晶。

结论

合成2-氨基噻唑还有其他方法，在此就不一一介绍，但是它们都有特点：合成方法1产率较高，但其原料价格昂贵，产物中含副产物及杂质多，难以除去；方法2原料价格昂贵，不稳定、易分解，反应副产物较难除去，反应装置需密封良好；方法3至今为广大厂家所采用，但由于氯乙醛难于提纯，造成产物纯度下降，副产物多；且氮乙醛易挥发，给工艺操作带来一定的困难；方法4产物中副产品多，分离提纯困难，产率不高；而且商品氯乙醛水溶液常含大量杂质，难于提纯，致使产品2一氨基噻唑纯度低，易分解，产率低；方法5反应条件温和、反应速度快、产物收率高、操作简便等特点，是合成2-氨基噻唑的有效方法。在应用中，可以通过设备条件，反应大小等来确定使用的方案，以达到最好的效果。